Título
Spatio-temporal simulation of intracellular Ca2+ dynamics during Shigella invasion
Autor
ROBERTO ORNELAS GUEVARA
Colaborador
VIRGINIA GONZALEZ-VELEZ (Asesor de tesis)
Geneviève Dupont (Asesor de tesis)
Nivel de Acceso
Acceso Abierto
Materias
Biological models. - (LCSH) Modelos biológicos. - (DGBUNAM) Enfermedades bacterianas. - (DGBUNAM) Inmunogenética humana. - (DGBUNAM) Modelos matemáticos. - (DGBUNAM) QH324.8 .B36 - (LCC) CIENCIAS FÍSICO MATEMÁTICAS Y CIENCIAS DE LA TIERRA - (CTI) MATEMÁTICAS - (CTI) CIENCIA DE LOS ORDENADORES - (CTI) SIMULACIÓN - (CTI)
Resumen o descripción
85 páginas. Maestría en Ingeniería de Procesos.
Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (México).
Shigellosis is an important problem of public health worldwide. It is mainly caused by the ingestion of food or water contaminated with Shigella. After its ingestion, this bacterium invades the colon and causes an intense inflammatory reaction, leading to destruction of the epithelial tissue. During invasion of the epithelial cells, Shigella induces atypical Ca2+ signals; however, it is not clear how these signals are generated or how to control them (Tran Van Nhieu et al., 2013). It is well known that cells use Ca2+ as a second messenger to control a wide array of cellular functions, including reorganisation of the cytoskeleton, inflammatory responses and cellular death (Sun et al., 2017). In this line, it has been reported that the perturbation of cellular Ca2+ homeostasis caused by Shigella facilitates the entrance of the bacterium and its dispersion to adjacent cells, leading to apoptosis and destruction of the intestinal epithelium. In particular, the bacterium induces local responses, localised in the invasion area (Tran Van Nhieu et al., 2013), as well as global responses, that spread in the whole invaded cell. The local versus global character of the responses plays a crucial role in the cytotoxicity of the bacteria, since a high and sustained Ca2+ elevation can lead to cellular death and could limit the dissemination of the bacteria. Preliminary work regarding the atypical calcium responses caused by Shigella was carried out by Tran Van Nhieu et al. (2013) and Sun, et al (2017), using experimental methods and mathematical modelling. Nevertheless, the models that have been proposed do not take into account the Ca2+ coming from the extracellular space, which has been demonstrated to have a crucial contribution to the Ca2+ responses. In this work we present a reactive-diffusive mathematical model that takes into account extracellular Ca2+ entry through ion channels located in the cell membrane (ROCC, SOCC), Ca2+ exchanges with the endoplasmic reticulum, as well as Ca2+ and IP3 diffusion through the cytosol. The proposed model is capable to reproduce the calcium oscillations in the cytosol and in the endoplasmic reticulum observed in healthy cells, as well as the atypical calcium responses caused by Shigella. The model also allow us to analyse the global or local character of the cytosolic calcium responses during bacterial invasion. Simulations using the proposed model showed that the rate of IP3 synthesis is a bifurcation parameter that changes the stability of the system and that the entrance to the oscillatory regime has a dependence on the operation of ROCC and SOCC. Furthermore, spatio-temporal simulations showed that plasma membrane channels are clearly related to the global/local character of the calcium responses, which suggest that extracellular calcium entry through plasma membrane channels, particularly SOCC, could be a point of control of the bacterial invasion. Cytosolic calcium responses during bacterial invasion. Simulations using the proposed model showed that the rate of IP3 synthesis is a bifurcation parameter that changes the stability of the system and that the entrance to the oscillatory regime has a dependence on the operation of ROCC and SOCC. Furthermore, spatio-temporal simulations showed that plasma membrane channels are clearly related to the global/local character of the calcium responses, which suggest that extracellular calcium entry through plasma membrane channels, particularly SOCC, could be a point of control of the bacterial invasion.
La shigelosis es un problema preocupante de salud pública a nivel mundial. Ésta es adquirida principalmente mediante la ingestión de comida o agua contaminadas con la bacteria Shigella. Después de ser ingerida, la bacteria invade el colon y causa una intensa reacción inflamatoria que concluye en la destrucción del tejido epitelial. Durante la etapa de invasión de las células epiteliales del intestino, la Shigella induce señales de Ca2+ atípicas; sin embargo, no es claro cómo se generan estas señales ni se sabe cómo controlarlas (Tran Van Nhieu et al., 2013). Es bien sabido que las células utilizan Ca2+ intracelular como segundo mensajero en una gran cantidad de funciones celulares, incluyendo, por ejemplo, la reorganización del citoesqueleto, las respuestas inflamatorias y la muerte celular programada (apoptosis). Se ha informado en la literatura que la pertubación de las señales de Ca2+ intracelular causada por la Shigella facilita su entrada a las células y su dispersión a células adyacentes, lo que lleva a la apoptosis y destrucción del epitelio intestinal. En particular, la bacteria induce respuestas de Ca2+ locales en la célula invadida, localizadas en el sitio de invasión, así como respuestas globales, las cuales se difunden en toda la célula invadida. El carácter local y global de las respuestas celulares juega un papel crucial en la citotoxicidad y velocidad de invasión de la bacteria, debido a que una elevación alta y sostenida de Ca2+ intracelular ocasiona muerte celular temprana. Tran Van Nhieu et al. (2013) y Sun et al. (2017) llevaron a cabo trabajos preliminares de las respuestas de Ca2+ atípicas inducidas por la Shigella, utilizando métodos experimentales y modelado matemático. Sin embargo, los modelos reportados no toman en cuenta el Ca2+proveniente del medio extracelular, el cual se ha demostrado que tiene una contribución clave en las respuestas locales y globales de Ca2+ de la célula invadida. En este trabajo presentamos un modelo matemático reactivo-difusivo que toma en cuenta la entrada de Ca2+ extracelular al citosol a través de canales iónicos localizados en la membrana celular (ROCC y SOCC), intercambio de Ca2+ con el retículo endoplásmico y difusión de Ca2+ e IP3 en el citosol. El modelo propuesto no solo reproduce las oscilaciones de Ca2+ citosólico y del retículo endoplásmico observadas en células sanas, sino que también es capaz de simular las condiciones causadas por la bacteria Shigella. El modelo propuesto también permite analizar el índice global o local de las respuestas de Ca2+ producidas por la invasión bacteriana. Las simulaciones obtenidas mediante nuestro modelo muestran que la velocidad de síntesis de IP3 es un parámetro de bifurcación que cambia la estabilidad del sistema y que la entrada y salida del régimen oscilatorio depende del funcionamiento de los canales ROCC y SOCC. Más aún, las simulaciones espacio-temporales permitieron verificar que estos canales se relacionan claramente con el índice global/local de las respuestas de Ca2+, lo que sugiere que la entrada de Ca2+ extracelular a través de estos canales puede ser un punto de control de la invasión bacteriana.
Editor
Universidad Autónoma Metropolitana (México). Unidad Azcapotzalco. Coordinación de Servicios de Información.
Fecha de publicación
junio de 2019
Tipo de publicación
Tesis de maestría
Recurso de información
Formato
application/pdf
Idioma
Inglés
Audiencia
Estudiantes
Investigadores
Repositorio Orígen
Repositorio Institucional Zaloamati
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