Nanopartículas híbridas cargadas con un compuesto bioactivo y su efecto en biomarcadores neuroinflamatorios como potencial tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Hybrid nanoparticles loaded with a bioactive compound and their effect on neuroinflammatory biomarkers as a potential treatment for Alzheimer’s disease

Alondra Vargas Barona (2024, [Tesis de maestría])

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por el deterioro cognitivo asociado a la acumulación de la proteína beta amiloide (Aβ). La Aβ activa a las células gliales del cerebro, generando un aumento en la secreción de citocinas pro-inflamatorias que conducen a la neuroinflamación y muerte neuronal. Actualmente no existen tratamientos efectivos que curen o detengan su progresión, por ello, la EA se considera como una prioridad de salud mundial. Las principales limitaciones son la baja biodisponibilidad del fármaco y la impermeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE). Afortunadamente, la nanomedicina ha surgido como un campo prometedor para el desarrollo de nuevos sistemas para la entrega controlada y dirigida de fármacos hacia el cerebro. Por ello, en este trabajo se sintetizaron nanopartículas híbridas de polímeros y lípidos (NPsHPL) conjugadas con transferrina (Tf) para facilitar el cruce de la BHE, y cargadas con N-acetilcisteína (NAC) por su efecto anti-inflamatorio, y se llevó a cabo su caracterización fisicoquímica. Posteriormente se implementó un modelo in vitro con astrocitos humanos derivados de células pluripotentes inducidas (iPSC) provenientes de un paciente diagnosticado con la EA, las cuales se llevaron a un estado reactivo por la estimulación con lipopolisacárido (LPS). El cultivo de células fue tratado con las NPsHPL conjugadas con Tf y cargadas con NAC (NPsHPL-Tf-NAC) a 0.25 mg/mL y NAC libre a 5 mM. Los resultados mostraron que las NPsHPL-Tf-NAC modularon favorablemente la expresión de genes pro-inflamatorios, como la interleucina-1β (IL-1β), la proteína precursora de amiloide (APP) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). Además, redujo la secreción de las citocinas pro-inflamatorias interleucina 6 (IL-6), IL-1β e interferóngamma (INF-γ), ambos casos respecto al grupo de células que no recibieron algún tratamiento. Por otra parte, la NAC libre sólo tuvo este efecto en la expresión de IL-1β y la secreción de las citocinas IL-6 e INF-γ. Estos resultados posicionan a las NPsHPL-Tf-NAC como un potencial tratamiento para la EA.

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease characterized by cognitive impairment associated with the accumulation of beta-amyloid protein (Aβ). Aβ activates glial cells in the brain, increasing the secretion of pro-inflammatory cytokines that lead to neuroinflammation and neuronal death. Currently, there are no effective treatments that cure or stop its progression, therefore AD is considered a global health priority. The main limitations are the low drug bioavailability and impermeability of the blood-brain barrier (BBB). Fortunately, nanomedicine has emerged as a promising field for the development of new nanosystems for the controlled and targeted delivery of drugs to the brain. Therefore, in this work, lipid–polymer hybrid nanoparticles (LPHNPs) conjugated with transferrin (Tf) to facilitate crossing the BBB, and loaded with N-acetylcysteine (NAC) for its anti-inflammatory effect were synthesized, and their physicochemical characterization was carried out. Subsequently, an in vitro model with human astrocytes derived from induced pluripotent stem cells (iPSC) from an AD diagnosed patient was implemented, which were brought to a reactive state by stimulation with lipopolysaccharide (LPS). The cell culture was treated with Tf-conjugated LPHNPs loaded with NAC (LPHNPs-Tf-NAC) at 0.25 mg/mL and free NAC at 5 mM. The results showed that LPHNPs-Tf-NAC favorably modulated the expression of pro-inflammatory genes, such as interleukin-1β (IL-1β), amyloid precursor protein (APP) and glial fibrillary acidic protein (GFAP). In addition, they reduced the secretion of the pro-inflammatory cytokines interleukin 6 (IL-6), IL-1β and interferon-gamma (INF-γ), both cases compared to the group of cells that did not receive any treatment. On the other hand, free NAC only had this effect on the expression of IL-1β and the secretion of the cytokines IL-6 and INF-γ. These results position LPHNPs-Tf-NAC as a potential treatment for AD.

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