Farmacocinética poblacional y farmacogenética de sertralina en pacientes con patología dual

CINTHYA ELOISA CHAVEZ CASTILLO (2024, [Tesis de doctorado])

El objetivo de este estudio fue caracterizar la farmacocinética poblacional de sertralina

en pacientes mexicanos con patología dual. Se incluyeron 59 pacientes (13 a 76 años)

tratados con dosis de sertralina entre 12.5-100 mg/día. Se determinaron las

concentraciones plasmáticas de sertralina en muestras de sangre y en muestras de

orina se determinaron cinco de las principales sustancias de abuso mediante pruebas

rápidas. También se evaluaron factores demográficos, clínicos y farmacogenéticos. El

análisis farmacocinético poblacional se realizó mediante el software NONMEM® con

el método de estimación condicional de primer orden. Las concentraciones de

sertralina frente al tiempo se describieron adecuadamente por un modelo de un

compartimento con error residual proporcional. El polimorfismo CYP2D6*2 y los

fenotipos de CYP2C19 fueron las covariables que influyeron significativamente en el

aclaramiento de sertralina, el cual tuvo un valor medio poblacional de 66 L/h en el

modelo final. La constante de absorción y el volumen de distribución se fijaron en 0.855

1/h y 20.2 L/kg, respectivamente. El modelo explicó el 11.3 % de la variabilidad

interindividual del aclaramiento de sertralina. La presencia del polimorfismo CYP2D6*2

causó una disminución del 23.1 % en el aclaramiento de sertralina, mientras que los

pacientes con fenotipo intermedio y pobre de CYP2C19 mostraron disminuciones del

19.06 % y 48.26 % en el aclaramiento de sertralina, respectivamente. El modelo se

validó internamente mediante bootstrap y visual predictive check. Finalmente, se

realizaron simulaciones estocásticas para proponer regímenes de dosificación que

permitan alcanzar niveles terapéuticos que contribuyan a mejorar la respuesta al

tratamiento.

The aim of this study was to characterize the population pharmacokinetics of sertraline

in Mexican patients with dual pathology. Fifty-nine patients (13 to 76 years old) treated

with doses of sertraline between 12.5 - 100 mg/day were included. Plasma sertraline

concentrations were determined in blood samples and five of the main substances of

abuse were determined by rapid tests in urine samples. Demographic, clinical and

pharmacogenetic factors were also evaluated. Population pharmacokinetic analysis

was performed using NONMEM® software with first order conditional estimation

method. Sertraline concentrations versus time were adequately described by a onecompartment

model with proportional residual error. CYP2D6*2 polymorphism and

CYP2C19 phenotypes significantly influenced sertraline clearance which had a

population mean value of 66 L/h in the final model. The absorption constant and volume

of distribution were fixed at 0.855 1/h and 20.2 L/kg, respectively. The model explained

11.3 % of the interindividual variability in sertraline clearance. The presence of the

CYP2D6*2 polymorphism caused a 23.1 % decrease in sertraline clearance, whereas

patients with intermediate and poor phenotype of CYP2C19 showed 19.06 % and 48.26

% decreases in sertraline clearance, respectively. The model was internally validated

by bootstrap and visual predictive check. Finally, stochastic simulations were

performed to propose dosing regimens to achieve therapeutic levels that contribute to

improve treatment response.

BIOLOGÍA Y QUÍMICA MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD

Análisis prospectivo del número y la función de células T reguladoras Foxp3+ y CD69+ en individuos sanos

Erick Colunga Bolaños (2024, [Tesis de maestría])

Antecedentes. Los linfocitos T reguladores llevan a cabo una función

importante en la fisiología del sistema inmune y alteraciones en su número y/o

función están claramente relacionados con la fisiopatogenia de diferentes

condiciones patológicas que afectan a los humanos.

Objetivo. Determinar las posibles variaciones que ocurran en los niveles y la

función de los linfocitos Treg Foxp3+ y Treg CD69+ en individuos sanos, durante un

período de 60 días.

Materiales y métodos. En un estudio piloto se reclutaron 30 individuos

aparentemente sanos y peso normal y se obtuvieron de ellos tres muestras de

sangre a los días 0, 30 y 60 del estudio. Mediante citometría de flujo

multiparamétrica se analizaron los niveles de las células Treg CD69+

(CD4+CD25+CD69+LAP+IL-10+Foxp3-) y Treg Foxp3+ (CD4+CD25highFoxp3+). La

función de estas células se analizó mediante un ensayo de inhibición de la

activación celular (expresión de CD40L) de linfocitos autólogos.

Resultados. Aunque el análisis de varianza de medidas repetidas no reveló

diferencias significativas en ninguno de los cuatro parámetros estudiados a lo largo

del estudio, se encontró que una fracción importante de individuos mostró

variaciones que se consideraron como relevantes en el número y/o en la función de

las dos subpoblaciones de linfocitos Treg estudiadas. Estas variaciones no

mostraron una asociación aparente con eventos que afectan al sistema inmune

(infecciones, toma de medicamentos, etc.)

Conclusión. Nuestros resultados sugieren que en una fracción significativa

de individuos normales ocurren variaciones importantes en los niveles sanguíneos

y en la función de los linfocitos Treg CD69+ y Treg Foxp3+. Lo anterior puede ser

de relevancia para la realización de estudios sobre estas células en pacientes con

diferentes condiciones patológicas, así como para tener una mejor comprensión de

la fisiología de los mecanismos reguladores de la respuesta inmune en individuos

normales.

MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD

Silenciamiento de la proteína inhibitoria Smad 7 en células A549 mediante el sistema de CRISPR-Cas9: una estrategia para explorar su papel en la respuesta celular al virus de influenza

MARCOS DOMINGUEZ GONZALEZ (2023, [Tesis de maestría])

El virus de la influenza es un virus de RNA de polaridad negativa que pertenece a la familia Orthomyxoviridae y es responsable de causar la enfermedad conocida como gripe. El virus de la influenza tipo A tiene una gran capacidad mutagénica que puede dar lugar a epidemias y pandemias que afectan a millones de seres humanos. Esta alta capacidad de mutación es la razón por la cual es necesario actualizar las vacunas de manera regular para mantener una inmunidad efectiva. En un intento de combatir al virus, las células hospedadoras inician un proceso para neutralizarlo, generando un ambiente rico de factores proinflamatorios que activa los sistemas antivirales y proapoptóticos. Por su parte, en el corto plazo, el virus de influenza tiene estrategias para evadir la respuesta antiviral de la célula y, a largo plazo, regular positivamente la expresión génica de las proteínas que median la muerte por apoptosis, que favorece su propagación. En un estudio realizado previamente en nuestro grupo, se observó que la activación de la vía del TGF-β previo a la infección ocasionó la drástica inhibición de la expresión de varias proteínas pro-apoptóticas inducidas por el virus de influenza. Asimismo, este efecto coincidió con una disminución de la expresión de las proteínas M1 y NS1 virales y la producción de virus infectivos en el mismo modelo celular. Adicionalmente, estos efectos parecen coincidir con el incremento de Smad7 y disminución de la activación Smad 2/3. En base a esto se sugirió que Smad7 podría ser una molécula clave en el proceso de infección del virus de influenza.

The influenza virus is an RNA virus of negative polarity, belonging to the Orthomyxoviridae family, which causes the disease known as the flu. The type A influenza virus has a high mutagenic capacity that can lead to epidemics and pandemics affecting millions of humans. This high mutation rate is the reason why it is necessary to regularly update vaccines to maintain effective immunity. As an attempt to resist the viral infection, the host cells initiate a process characterized by type-I interferon secretion and increase of inflammatory factors which activates antiviral and proapoptotic mechanisms. On the other hand, the influenza virus has developed several strategies to evade the antiviral response of the host cell, in the short term, and to promote cell death by apoptosis, in the long term, which, in some way, benefit their propagation. In a study carried out previously in our group, it was observed that the activation of the TGF- pathway prior to viral infection caused the drastic inhibition of the expression of several pro-apoptotic proteins induced by the influenza virus. Likewise, this effect coincided with a decrease in the expression of viral M1 and NS1 proteins and the production of infectious virus. Additionally, these effects seem to coincide with an increase in Smad7 and a decrease in Smad 2/3 activation. Based on this, it was suggested that Smad7 could be a key molecule in the influenza virus infection process.

MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD CIENCIAS MÉDICAS

Niveles residuales de anestésicos inhalados en salas de quirófano y su relación con el efecto invernadero.

SALOMON ALVARADO RAMOS (2023, [Artículo])

https://orcid.org/0000-0001-9555-5882

Antecedentes. En el contexto de ciencia, hablar de un término sostenible, se refiere a realizar de manera adecuada los procedimientos sin agotar los recursos naturales, ni causar daños ecológicos graves. (1)

Hoy en día se conoce que el óxido nitroso y los éteres halogenados son gases con un alto potencial de calentamiento global y se sabe que aproximadamente son responsables del 3% de las emisiones a la atmósfera contribuyente a la huella de carbono y cambio climático en países industrializados.(9)

Bosenberg(6), resalta que la capacidad de calentamiento global, depende de la vida atmósferica del anéstesico inhalado y de su capacidad para absorber la radiación infrarroja (atrapando el calor y evitando que la tierra se enfríe), estos dos factores se expresan como GWP (potencial global de calentamiento).

Objetivo. Analizar la cantidad de gases invernadero emitidos en una sala de quirófano durante una cirugía abdominal convencional versus cirugía abdominal laparoscópica.

Material y métodos. Estudio Observacional, prospectivo, longitudinal, analítico el cual se llevará a cabo en pacientes mayores de 18 años de sexo indistinto, sometidos a cirugía abdominal laparoscópica y convencional bajo anestesia general balanceada con intubación orotraqueal. El tamaño de muestra será de 36 pacientes en dónde se excluirán aquellos bajo anestesia total intravenosa, anestesia general abalanceada con dispositivo supraglótico o anestesia general inhalada. Se recolectarán las mediciones de dióxido de carbono después de la intubación orotraqueal y previo a la extubación del paciente, mediante el detector Dioxcare DX 700, asi como el tiempo quirúrgico, anestésico inhalado empleado, volúmenes por ciento empleados y litros de aire y oxígeno.

Resultados. De los 36 casos disponibles, 29 correspondieron al empleo de sevoflurane y los 7 casos restantes a desflurane. Por otra parte se encontró mediante una prueba ANOVA que no hay influencia en las concentraciones finales de dióxido de carbono, según la técnica quirúrgica empleada (laparoscópica o convencional), así también, en lo referente a la repercusión al medio ambiente se demostró la cantidad de equivalentes de dióxido de carbono, la cual fue de 2.64 kg co2/hr para el sevoflurane en cirugías laparoscópicas y de 132.22 Co2e Kg Co2/hr para desflurane en cirugía convencional.

Conclusiones. Los anestesiólogos tienen un papel importante en la disminución del impacto ambiental ocasionado por su práctica, empleando las diferentes alternativas que existen para llevar a cabo su profesión. Sin embargo, se sabe que, a pesar del avance en los fármacos y los dispositivos para su administración, ninguna de ellas es inocua para el medio ambiente.

Especialidad en Anestesiología

MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD CIENCIAS MÉDICAS CIRUGÍA ANESTESIOLOGÍA

Exploración de vía biliar laparoscópica vs colangiopancreatografía retrógrada endoscópica intraoperatoria en pacientes con coledocolitiasis

JOSE PULIDO RODRIGUEZ (2022, [Artículo])

Introducción: El tratamiento mínimamente invasivo de la coledocolitiasis ha resultado eficaz y seguro. Dichos abordajes incluyen la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica intraoperatoria (CPRE-IO) y la exploración de vía biliar laparoscópica (EVB-LAP). En el Hospital Metropolitano no existe evidencia acerca de los resultados de ambos procedimientos, lo cual imposibilita la toma de decisiones para el tratamiento.

Métodos: Se realizó un estudio observacional, retrospectivo y analítico con el objetivo de comparar la eficacia, tiempo quirúrgico, tiempo de estancia intrahospitalaria (EIH) posquirúrgica, morbilidad y litiasis residual a 30 días, entre CPRE-IO y EVB-LAP, en pacientes con coledocolitiasis en el Hospital Metropolitano entre los años 2017 a 2019.

Resultados: Se analizaron 74 pacientes (39 con CPRE-IO, 35 con EVB-LAP). La eficacia de CPRE-IO y EVB-LAP no mostró diferencia significativa (79% vs 62%, p = 0.12). El tiempo quirúrgico fue similar entre CPRE-IO y EVB-LAP (205 min vs 193 min, p = 0.95). El tiempo de EIH postquirúrgica fue menor para CPRE-IO (1 vs 2 días, p = 002). Las complicaciones fueron más frecuentas para CPRE-IO (5 casos vs 0, p = 0.36). Fue más frecuente la conversión en pacientes con EVB-LAP (10 vs 4, p = 0.04). La litiasis residual fue similar (5 casos para CPRE-IO y 2 casos para EVB-LAP, p = 0.26).

Conclusiones: A pesar de no mostrar diferencia significativa la CPRE-IO fue más eficaz. A pesar de un mayor número de complicaciones, la CPRE-IO requiere un menor tiempo de EIH.

Especialidad en Cirugía General

MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD CIENCIAS MÉDICAS CIRUGÍA CIRUGÍA ABDOMINAL

Caracterización de litos urinarios evaluada mediante tomografía con detector espectral en el Hospital Ángeles Chihuahua

JOSE LUIS JASSO RICO (2023, [Artículo])

En el presente estudio se realizó una caracterización de los litos urinarios observados en 75 estudios de tomografía, utilizando un tomógrafo de única fuente y doble detector lo que permitió analizar las distintas variables en especial la composición del lito.

Nuestros hallazgos demuestran que la tomografía con algoritmo de descomposición de materiales para la determinación del componente del lito urinario visualizado en los pacientes del Hospital Ángeles Chihuahua es un método eficaz, que no añade costo ni radiación para el paciente.

Especialista en Imagenologia Diagnostica y Terapeutica

MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD CIENCIAS MÉDICAS CIENCIAS CLÍNICAS RADIOLOGÍA MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD CIENCIAS MÉDICAS CIRUGÍA UROLOGÍA

Evaluación de receptores purinérgicos en pacientes con COVID-19

Rubén Omar Urbina Rodríguez (2023, [Tesis de maestría])

Durante COVID-19 el ATP liberado por el tejido pulmonar dañado puede interactuar con los receptores purinérgicos y modificar la respuesta inmune. Debido a su modulación en la respuesta inflamatoria, la actividad purinérgica puede representar un factor de riesgo en los pacientes. En este trabajo se evaluaron perfiles purinérgicos P2X1, P2X4, P2X7 y PA2A en células mononucleares de sangre venosa periférica de 22 pacientes con COVID-19 y 10 sujetos control, por citometría de flujo y qPCR y su relación con parámetros metabólicos y antropométricos. Los resultados demuestran la importancia de los perfiles P2X7 y PA2A durante la enfermedad y parámetros antropométricos y metabólicos como el índice de masa corporal y concentraciones de colesterol LDL.

During COVID-19, ATP released from damaged lung tissue can interact with purinergic receptors and modify the immune response. Due to its modulation in the inflammatory response, purinergic activity may represent a risk factor in patients. In this work, P2X1, P2X4, P2X7 and PA2A purinergic profiles were evaluated in peripheral venous blood mononuclear cells from 22 patients with COVID-19 and 10 control subjects, by flow cytometry and qPCR and their relationship with metabolic and anthropometric parameters. The results demonstrate the importance of the P2X7 and PA2A profiles during the disease and anthropometric and metabolic parameters such as body mass index and LDL cholesterol concentrations.

MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD

Nopal feeding reduces adiposity, intestinal inflammation and shifts the cecal microbiota and metabolism in high-fat fed rats

SOFÍA MORÁN RAMOS (2018, [Artículo])

Nopal is a cactus plant widely consumed in Mexico that has been used in traditional medicine to aid in the treatment of type-2 diabetes. We previously showed that chronic consumption of dehydrated nopal ameliorated hepatic steatosis in obese (fa/fa) rats; however, description of the effects on other tissues is sparse. The aim of the present study was to investigate the effects of nopal cladode consumption on intestinal physiology, microbial community structure, adipose tissue, and serum biochemistry in diet-induced obese rats. Rats were fed either a normal fat (NF) diet or a HF diet containing 4% of dietary fiber from either nopal or cellulose for 6 weeks. Consumption of nopal counteracted HF-induced adiposity and adipocyte hypertrophy, and induced profound changes in intestinal physiology. Nopal consumption reduced biomarkers of intestinal inflammation (mRNA expression of IL-6) and oxidative stress (ROS), modfied gut microbiota composition, increasing microbial diversity and cecal fermentation (SCFA), and altered the serum metabolome. Interestingly, metabolomic analysis of dehydrated nopal revealed a high choline content, which appeared to generate high levels of serum betaine, that correlated negatively with hepatic triglyceride (TAG) levels. A parallel decrease in some of the taxa associated with the production of trimethylamine, suggest an increase in choline absorption and bioavailability with transformation to betaine. The latter may partially explain the previously observed effect of nopal on the development of hepatic steatosis. In conclusion, this study provides new evidence on the effects of nopal consumption on normal and HF-diet induced changes in the intestine, the liver and systemic metabolism.

MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD

Farmacocinética y farmacogenética de digoxina en pacientes con insuficiencia cardiaca y arritmias

KARLA PAULINA VALERO RIVERA (2019, [Tesis de maestría])

Digoxina es un glucósido utilizado en el tratamiento de insuficiencia cardiaca (IC), además de que se utiliza como antiarrítmico en pacientes con fibrilación auricular (FA). La utilización de digoxina plantea importantes desafíos, debido a su margen terapéutico estrecho (0.5 – 2 ng/mL) y elevada variabilidad intra e interindividual. El objetivo de este estudio fue desarrollar y validar un modelo farmacocinético poblacional de efectos mixtos para digoxina en pacientes mexicanos con IC y arritmias mediante la utilización del programa farmacoestadístico NONMEM® (Nonlinear mixed-effects modeling), que permita proponer regímenes de dosificación de este fármaco con base a las características antropométricas, fisiopatológicas, genéticas y de comedicación de cada paciente.

Se realizó un estudio prospectivo, observacional, transversal y analítico, en el que se incluyeron mediante muestreo no probabilístico consecutivo pacientes con IC y arritmias del Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” (HCIMP) de San Luis Potosí. Se determinaron las concentraciones séricas (Cs) de digoxina en equilibrio dinámico mediante el ensayo CMIA (micropartículas quimioluminiscentes recubiertas) en el equipo Architect® i1000 sr (System, Abbot). Las características antropométricas, clínicas, genéticas y de comedicación de cada paciente se consideraron como covariables potenciales para explicar la variabilidad en los parámetros farmacocinéticos de digoxina en la población de estudio.

Para el desarrollo del modelo poblacional se incluyeron concentraciones séricas (Cs) de digoxina en equilibrio dinámico de 82 pacientes mexicanos adultos con IC o arritmias. Se realizó el análisis ajustando los datos a un modelo monocompartimental abierto con absorción y eliminación de primer orden. Se analizó la influencia de las siguientes variables sobre la farmacocinética de digoxina: edad, sexo, peso, talla, índice de masa corporal (IMC), peso ideal, creatinina sérica (Crs), glucosa sérica, urea, nitrógeno uréico en sangre, electrolitos séricos, aclaramiento de creatinina (CLCr), dosis diaria y dosis semanal (DOSSEM) de digoxina, farmacoterapia y patologías concomitantes.

El modelo farmacocinético poblacional obtenido fue CL/F(L/h) = 6.85 * (CLCr) 0.342 * (DOSSEM) 0.516 y Vd=7.0*Peso corporal. La validación interna realizada por técnicas de remuestreo, así como mediante exploración predictiva visual (VPC) y la validación externa mediante la determinación de errores de predicción, demostraron la estabilidad y precisión del modelo final haciendo factible la aplicación clínica del mismo en la propuesta de criterios de dosificación de digoxina en pacientes con IC y arritmias, basados en el peso corporal y la función renal de cada paciente.

Digoxin is a glycoside used in the treatment of heart failure (HF) and is also an antiarrhythmic agent used in patients with atrial fibrillation. The use of digoxin raises important challenges, due to its narrow therapeutic index (0.5 - 2 ng/mL) and wide intra and interindividual variability. The objective of this study was to develop and validate a mixed-effect population pharmacokinetic model for digoxin in Mexican patients with HF and arrhythmias by using the NONMEM® (Nonlinear mixed-effects modeling) pharmacoestadistic software and to propose dosage regimens of this drug based on the anthropometric, pathophysiological, genetic and comedication characteristics of each patient.

A prospective, observational, cross-sectional and analytical study was developed. Patients with HF and arrhythmias from the Hospital Central "Dr. Ignacio Morones Prieto "(HCIMP) in San Luis Potosí were included through nonprobabilistic sampling.

The serum concentrations of digoxin were determined by the CMIA assay (coated chemiluminescent microparticles) in the Architect® i1000 sr (System, Abbot). The anthropometric, clinical, genetic and comedication characteristics of each patient were considered as potential covariates to explain the variability in the pharmacokinetic parameters of digoxin.

For the development of the population model, steady state serum concentrations of digoxin from 82 Mexican patients with HF or arrhythmias were included. Concentration-time data was best described by one-compartment open model with first order absorption and linear elimination. The influence of the following variables on the pharmacokinetics of digoxin were analyzed: age, sex, total body weight, height, body mass index, ideal weight, serum creatinine (SCr), serum glucose, urea, blood urea nitrogen, serum electrolytes, creatinine clearance (CLCr), daily dose and weekly dose (WEEKDOS) of digoxin, pharmacotherapy and concomitant pathologies.

The population pharmacokinetic model obtained was CL/F (L/h)= 6.85 * (CLCr)0.342 (WEEKDOS) 0.516 and Vd = 7.0*(total body weight). Internal validation performed by bootstrap and by means of visual predictive (VPC) exploration, as well as external validation by determining prediction errors, demonstrated the stability and precision of the final model making feasible the clinical application of the same to propose dosing criteria of digoxin patients with HF and arrhythmias, based on total body weight and renal function of each patient.

BIOLOGÍA Y QUÍMICA MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD

Evaluación de los efectos en salud por la exposición a plaguicidas en niños de San Luis Potosí

NORMA EDITH RIVERO PEREZ (2012, [Tesis de doctorado])

En comunidades agrícolas, el riesgo a la salud por la exposición a plaguicidas es mayor comparada con la población en general, debido a que existen diferentes rutas de exposición (alimento, agua, polvo, suelo), por la proximidad de sus hogares a los campos donde se aplican plaguicidas, por los usos y costumbres relacionados con el lavado en casa de la ropa de trabajo contaminada con plaguicida, por el almacenamiento de agroquímicos en el hogar en recipientes no identificados, lo que trae como consecuencia un mayor riesgo de exposición. Existe preocupación por esclarecer en niños los efectos de la exposición a sustancias neurotóxicas, que afectan el desarrollo neurobiológico, riesgo reconocido para algunos contaminantes ambientales y potenciales para otras sustancias, sobre todo en exposiciones crónicas a bajas dosis, que pueden causar efectos no evidentes en el examen clínico de rutina.

La mayoría de los estudios epidemiológicos se han centrado en evaluar el daño sobre el neurodesarrollo de los niños por la exposición a sustancias químicas de manera individual, en etapas tempranas del desarrollo y en un medio ambiente específico a través de una ruta o vía de exposición. Por el contrario son escasos los estudios que se han realizado para medir el efecto por la exposición postnatal a mezclas de sustancias químicas a largo plazo y el funcionamiento cognitivo en niños de distintas edades.

El presente estudio se realizó en la comunidad agrícola de El Refugio, Cd. Fernández, SLP, ubicada en la parte media del Estado. Esta comunidad presenta la mayor actividad agrícola de la región, en donde la aplicación de plaguicidas (Organoclorados, Organofosforados, Carbamatos, Piretroides), herbicidas y fertilizantes es amplia y diversa. La segunda actividad económica de la población de estudio, es la elaboración de ladrillos, para lo cual utilizan diversos materiales de combustión desde biomasa, llantas, hasta la quema de aceites usados.

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