Evaluación de la expresión de PD-L1 (sp142) en tejido tumoral en pacientes con cáncer de mama HER2-low y su relación con factores clínico-patológicos: un estudio de corte transversal

DANIEL FERNANDO LOPEZ ALTAMIRANO (2023)

Antecedentes: El papel del eje PD1-PD-L1, es un tema de interés en la patología mamaria debido a que su papel como marcador pronóstico y predictivo. Los tumores HER2low son una nueva clasificación de cánceres que representan el 55% de todas las malignidades de glándula mamaria. La expresión de PD-L1 en este grupo heterogéneo de neoplasias malignas podría ser un marcador pronóstico y predictivo de este población heterogénea específica

Objetivo del estudio: Evaluar la expresión de PD-L1 (sp142) en tejido tumoral y su relación con variables clínico-patológicas y de respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de mama (BC) HER2-low

Material y método: Este estudio posee un diseño epidemiológico y es de tipo observacional, transversal, analítico y retrospectivo. Se seleccionó pacientes con diagnóstico de cáncer mama que cuenten con tinción de inmunohistoquímica de PD-L1. Se recolectó información de expedientes para documentar los parámetros clínicos. Se revaloraron las tinciones de HER2, para identificar aquellos casos que correspondieran a HER2low (1+ y 2+ con hibridación negativa) . Se revaluaron tinciones de inmunohistoquímica a base de PD-L1, clona SP142, de acuerdo con el algoritmo propuesto por VENTANA®. Se realizó un análisis de correlación entre la expresión de PD-L1, HER2low y parámetros clínico-patológicos. obteniéndose la estadística descriptiva y analítica utilizando el programa SPSS versión 20 Chicago IL.

Resultados: En este estudio recolectamos la información clínica y anatomopatológica de 192 pacientes en un periodo de 5 años dentro del sistema de hospitales TecSalud. De estos pacientes 33 fueron HER2 positivo, 40 pacientes fueron HER2-low y 119 pacientes fueron HER2 negativo. Las características clínicopatológicas de nuestra población HER2low de estudio se presentan en la Tabla 1 de resultados. La proporción de pacientes que expresaron PD-L1 fue de 6,10 y 14 pacientes en los grupos: HER2 positivo, HER2low y Her2 negativo, respectivamente. Los niveles de expresión de PDL1 fue de 7% en el grupo HER2 positivo, 11% en HER2-low y 20% en el HER2 negativo. En el análisis estadístico de Kruskall-Wallis para comparaciones múltiples y en la prueba de X2 no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p>0.05) (Figura 1). En el análisis comparativo entre las categorías PD-L1 positivo y PD-L1 negativo en el grupo HER2-low se encontró diferencia significativa entre las variables receptores de estrógenos (%ER) (p=0.004), receptores de progesterona (%PR) (p=0.033) y Ki67 (p=0.002). Además, entre estás categorías difirieron en el tipo histológico, siendo más frecuente en mayor proporción el carcinoma ductal invasor en la categoría PD-L1 negativo en el grupo HER2-low.(p<0.001) (Tabla 2). Se realizó el análisis entre las variables de respuesta al tratamiento, como tasa de supervivencia global (OS) y tasa de supervivencia libre de recurrencia (RFS) a 5 años y las variables clínicopatológicas con curvas de Kaplan Meier y posteriormente se ajustó la asociación de PD-L1 en un modelo multivariado de riesgos. El grado histológico y adyuvancia fueron las únicas variables que presentaron diferencia estadística significativa entre sus categorías respecto a la RFS a 5 años (Figura 3) Por otra parte, la adyuvancia fue la única variable con diferencia estadística significativa en la OS a 5 años entre aquellos pacientes quienes recibieron o no adyuvancia (p=0.028) (Figura 4) Ninguna de las variables asociadas en el análisis de Kaplan Meier mostró significancia como factor pronóstico en el modelo multivariado de riesgos (Tabla 3 y 4).

Discusión: En el año 2020, Tarantino et al, acuñaron por primera vez el término HER2-low poco después de demostrarse la respuesta al tratamiento con antiHER2 y conjugados (como trastuzumab y deruxtecan, T-Dxd) en pacientes con BC avanzado HER2 una cruz (1+) y dos cruces (2+) con hibridación negativa. Los HER2-low son un grupo de BC, menos responsivos a la quimioterapia neoadyuvante (NAC), que representan un 55% de todos los BC siendo más comunes en aquellos con receptores hormonales (HR) positivos que en los Triples Negativos (TNBC). En el presente estudio recopilamos la información de 40 pacientes HER2-low, de los cuales un 85% presentaban positividad para HR (contra un 12.5% de TNBC), la mayoría perteneciendo al subtipo molecular Luminal B. Algunos autores han descrito está distribución, como Schettini et al, quienes, en un estudio retrospectivo de 3500 pacientes, observaron que el 65% de los pacientes HER2-low expresaron HR con niveles de Ki-67, por encima de 20%. En una cohorte de HER2-low con una n=412, Li et al describieron las características clínicopatológicas más frecuentes en estos BC como la edad de presentación, estatus menopaúsico (premenopausia), grado histológico (G2) y tipo histológico (ductal). Todos estos hallazgos fueron identificados en nuestra población de estudio. Muchos autores han descrito una baja tendencia hacia la respuesta patológica completa (pCR) en los BC HER2-low, como Zhang et al, quienes reportaron una tasa entre 9.8%-36.3%. En nuestro estudio la media de pCR en HER2-low fue de 20%. Ergun et al, documentaron que los BC HER2-low presentaron mejores resultados, en comparación con los HER2, negativos (cero cruces), en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la OS teniendo un HR de 0.88 en DFS (95% CI 0.83-0.94) y un HR de 0.87 en OS (95% CI 0.78-0.96) en el grupo HR positivo. Tang et al, de igual manera, en un metaanálisis que involucraba 26 estudios y 677,248 pacientes, evidenciaron que los pacientes HER2-low presentaron mejor OS que aquellos HER2 negativo (HR = 0.90; 95% CI: 0.85–0.97). En nuestro estudio la expresión de PD-L1 en el grupo HER2-low no mostró significancia estadística como factor pronóstico sobre la OS y RFS en el análisis univariado de Cox ni el modelo multivariado (HR 1.21, 95% CI:0.14-10.543). Dentro de las limitantes de nuestro estudio se encuentra el tamaño de la muestra del grupo HER2-low (n=40) dependiente de aquellos pacientes a quienes se les indicó y evaluó la expresión de PD-L1 cuando fueron diagnosticados

Conclusión: A pesar de que la expresión de PD-L1 no representó un factor pronóstico o predictivo con relación a la tasa de OS o RFS de los pacientes HER2-low, en la literatura se le considera un marcador pronóstico negativo constante. Además, nuestra muestra estudiada indicó características clínicopatológicas reportadas frecuentemente en la población HER2-low (como edad, subtipo molecular, menor frecuencia de pCR, expresión y asociación de RH y del marcador PD-L1) Se requieren más estudios sobre esta línea de investigación con tamaños de muestra mayores con la finalidad de determinar si PDL1 pueda representar un marcador factor pronóstico en este grupo heterogéneo y amplio de BC expresores HER2 bajo.

Especialidad en Anatomía Patológica

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