Caracterización fenotípica y funcional de células NK en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda: un estudio multicéntrico

LUCERO VALENZUELA VAZQUEZ (2023)

La leucemia es el cáncer más frecuente en la población infantil. De acuerdo con la International Agency for Research on Cancer, las leucemias ocupan el primer lugar en incidencia y mortalidad entre todos los canceres en la población infantil a nivel mundial, representando el 28% del total de incidencias y el 34% del total de las muertes[¹ ²]. Las células NK junto con los linfocitos T CD8, constituyen las principales células citotóxicas del sistema inmunológico y son responsables de la eliminación de células infectadas por virus y células malignas [⁴³, ⁴⁴]. En las últimas décadas, las células NK se han convertido en elementos cruciales para el desarrollo de inmunoterapias en las leucemias. Sin embargo, poco ha sido estudiado en relación con el fenotipo y el comportamiento de las células NK en la LLA. En este estudio analizamos el fenotipo y la función de las células NK identificadas como CD3⁻ CD20⁻ CD14⁻ CD56⁺ de sangre periférica en 72 pacientes pediátricos con LLA al momento del diagnóstico comparados con 21 controles pareados por edad. Nuestros resultados mostraron que la principal alteración en el fenotipo de las células NK en leucemia pediátrica recae en la disminución de la expresión de receptores activadores tales como NKP46, NKG2C, NKG2D, DNAM, CD57 y CD69. Adicionalmente, se identificó que dicha disminución ocurre de manera simultánea en

diferentes familias de receptores activadores en más del 50% de los pacientes. En contraste, la expresión de receptores inhibitorios fue similar respecto al grupo control. Por otro lado, al analizar subpoblaciones de células NK en diferentes estadios de maduración de acuerdo con la expresión de NKG2A y CD57, encontramos frecuencias más altas en la población parcialmente inmaduras (NKG2A⁺ CD57⁻) y a su vez, frecuencias más bajas de la población terminalmente maduras (NKG2A⁻ CD57⁺) en pacientes respecto al grupo control. Adicionalmente, las células NK de los pacientes mostraron una reducción significativa en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Finalmente, los análisis de regresión lineal, demostraron que una menor expresión de receptores activadores está asociada con el fenómeno de la leucemia linfoblástica aguda en pacientes pediátricos.

Leukemia is the most common cancer in children. According to the International Agency for Research on Cancer, leukemias rank first in incidence and mortality among all cancers in children worldwide, representing 28% of total incidences and 34% of total deaths. [¹ ²]. NK cells, together with CD8 T lymphocytes, constitute the main cytotoxic cells of the immune system and are responsible for the elimination of virus-infected cells and malignant cells [⁴³, ⁴⁴]. In recent decades, NK cells have become crucial elements for the development of immunotherapies in leukemias. However, little has been studied in relation to the phenotype and behavior of NK cells in ALL. In this study, we analyzed the phenotype and function of peripheral blood CD3⁻¬CD20⁻⁻ CD14⁻⁻CD56⁺ NK cells in 72 pediatric patients with ALL at diagnosis compared to 21 age-matched controls. Our results showed that the main alteration in the phenotype of NK cells in pediatric leukemia lies in the decrease in the expression of activating receptors such as NKP46, NKG2C, NKG2D, DNAM, CD57 and CD69. Additionally, it was identified that this decrease occurs simultaneously in different families of activating receptors in more than 50% of patients. In contrast, the expression of inhibitory receptors was similar to the control group. On the other hand, when analyzing subpopulations of NK cells in different stages of maturation according to the expression of NKG2A and CD57, we found higher frequencies in the partially immature population (NKG2A⁺ CD57⁻) and, in turn, lower frequencies in the terminally immature population. mature (NKG2A⁻ CD57⁺) in patients compared to the control group. Additionally, patients' NK cells showed a significant reduction in antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Finally, linear regression analyzes demonstrated that a lower expression of activating receptors is associated with

the phenomenon of acute lymphoblastic leukemia in pediatric patients.

Tesis de doctorado

MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD CIENCIAS MÉDICAS