Farmacocinética poblacional y farmacogenética de sertralina en pacientes con patología dual

CINTHYA ELOISA CHAVEZ CASTILLO (2024)

El objetivo de este estudio fue caracterizar la farmacocinética poblacional de sertralina

en pacientes mexicanos con patología dual. Se incluyeron 59 pacientes (13 a 76 años)

tratados con dosis de sertralina entre 12.5-100 mg/día. Se determinaron las

concentraciones plasmáticas de sertralina en muestras de sangre y en muestras de

orina se determinaron cinco de las principales sustancias de abuso mediante pruebas

rápidas. También se evaluaron factores demográficos, clínicos y farmacogenéticos. El

análisis farmacocinético poblacional se realizó mediante el software NONMEM® con

el método de estimación condicional de primer orden. Las concentraciones de

sertralina frente al tiempo se describieron adecuadamente por un modelo de un

compartimento con error residual proporcional. El polimorfismo CYP2D6*2 y los

fenotipos de CYP2C19 fueron las covariables que influyeron significativamente en el

aclaramiento de sertralina, el cual tuvo un valor medio poblacional de 66 L/h en el

modelo final. La constante de absorción y el volumen de distribución se fijaron en 0.855

1/h y 20.2 L/kg, respectivamente. El modelo explicó el 11.3 % de la variabilidad

interindividual del aclaramiento de sertralina. La presencia del polimorfismo CYP2D6*2

causó una disminución del 23.1 % en el aclaramiento de sertralina, mientras que los

pacientes con fenotipo intermedio y pobre de CYP2C19 mostraron disminuciones del

19.06 % y 48.26 % en el aclaramiento de sertralina, respectivamente. El modelo se

validó internamente mediante bootstrap y visual predictive check. Finalmente, se

realizaron simulaciones estocásticas para proponer regímenes de dosificación que

permitan alcanzar niveles terapéuticos que contribuyan a mejorar la respuesta al

tratamiento.

The aim of this study was to characterize the population pharmacokinetics of sertraline

in Mexican patients with dual pathology. Fifty-nine patients (13 to 76 years old) treated

with doses of sertraline between 12.5 - 100 mg/day were included. Plasma sertraline

concentrations were determined in blood samples and five of the main substances of

abuse were determined by rapid tests in urine samples. Demographic, clinical and

pharmacogenetic factors were also evaluated. Population pharmacokinetic analysis

was performed using NONMEM® software with first order conditional estimation

method. Sertraline concentrations versus time were adequately described by a onecompartment

model with proportional residual error. CYP2D6*2 polymorphism and

CYP2C19 phenotypes significantly influenced sertraline clearance which had a

population mean value of 66 L/h in the final model. The absorption constant and volume

of distribution were fixed at 0.855 1/h and 20.2 L/kg, respectively. The model explained

11.3 % of the interindividual variability in sertraline clearance. The presence of the

CYP2D6*2 polymorphism caused a 23.1 % decrease in sertraline clearance, whereas

patients with intermediate and poor phenotype of CYP2C19 showed 19.06 % and 48.26

% decreases in sertraline clearance, respectively. The model was internally validated

by bootstrap and visual predictive check. Finally, stochastic simulations were

performed to propose dosing regimens to achieve therapeutic levels that contribute to

improve treatment response.

Tesis de doctorado

BIOLOGÍA Y QUÍMICA MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD